该专栏由罗氏( 中国) 投资有限公司协办 ·药品风险管理· ①北京大学公共卫生学院( 北京 1 0 0 1 9 2 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 ) . 本专栏由罗氏( 中国) 投资有限公司提供经费资助.专栏文章的审评、 刊发完全由杂志编委会独立决定, 所刊文章不代表罗氏公司的观点. 药物流行病学研究方法与药品风险管理 詹思延① 关键词 药品风险管理; 药物流行病学; 方法学 中图分类号: R 1 8 1 . 3 + 5 文献标识码: A 文章编号: 1 0 0 6 0 6 9 8 ( 2 0 1 3 ) 0 4 0 1 9 9 0 6 药品安全与风险是个相对的概念, 没有绝对安 全的药品.如果对药品潜在的风险缺乏识别、 评估 与防控, 药品不仅不能很好地发挥治疗疾病、 促进健 康的作用, 还可能带来致病的危害.因此, 2 0 0 0年 前后美国、 欧盟相继提出药品风险管理的概念框架, 并出台了一系列药品风险管理的指南和技术规范, 其中, 《 药品警戒规范与药物流行病学评价指南》 更 是将药物流行病学与药品风险管理直接联系在一 起, 不仅为生产企业制订药品上市后风险管理计划 提供了指导原则, 也彰显了药物流行病学在药品风 险管理中的作用, 并且在一定程度上促进了药物流 行病学的发展. 1 药物流行病学研究方法概述 药物流行病学是应用流行病学的原理和方法, 研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科 学[ 1 ] .药物流行病学最初主要关注药品不良反应 ( A D R ) , 但近些年来研究领域不断扩大, 如从不良 反应监测扩大到不良事件监测, 进一步发展到药物 警戒; 从强调药物利用( d r u gu t i l i z a t i o n ) 扩大到研究 有益的药物效应以及药物疗效的卫生经济学评价、 生命质量评价等. 药品上市后研究可根据研究目的使用流行病学 的各种研究方法( 图1),既可以采用常用的原始研 究, 如描述性研究、 分析性研究和实验性研究; 也可 以采用二次研究, 如系统综述和 M e t a 分析.尤其在 上市后监测和重大药害事件的调查中, 可以灵活运 用多种流行病学研究方法确定药物与不良事件的关 系[ 2 ] .但要注意的是, 不同的研究方法在因果关系 论证上的能力不同, 描述性研究是药物上市后研究 的起点, 也是药物上市后研究的主要方法之一.它 通过描述与药物有关的事件在人群、 时间和地区的 频率分布特征、 变动趋势, 通过对比提供药物相关事 件发生和变动原因的线索, 为进一步的分析性研究 打下基础.分析性研究因为有事先设立的对比组, 通过比较研究组与对照组之间在各种分布上的差 异, 可以筛选与检验病因假设.实验性研究尤其随 机对照试验是评价药物疗效的金标准, 但通常不能 专门用于 A D R的确证.例如, 虽然理论上研究者可 以随机分配一组妇女服用口服避孕药, 另一组妇女 不服用或采用其他避孕措施, 进一步观察两组静脉 血栓发病率的差别, 从而验证口服避孕药与静脉血 栓的因果关系, 但很明显, 无论从伦理学还是逻辑的 角度都不可能开展这样的研究. 图1常用的研究方法( 按设计类型分类) 2 药物流行病学研究方法在药品风险管理中的应 用 药品风险管理是一项系统工程, 涉及药品研制、 生产、 经营、 使用诸多环节, 受到上市前临床研究的 限制, 严格的上市后的安全性评估对于确认一个药 品的风险性和做出风险最小化的决定是至关重要 · 9 9 1 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期的.在发现、 评估、 认识和防范药品 A D R或任何与 药物相关不良事件的药品风险管理工作中, 药物流 行病学研究设计和方法发挥着重要的作用, 主要包 括发现药品安全性信号, 检验因果关系假设, 对" 真 实世界" 药品使用的有效性和安全性进行评价, 综 合权衡" 药品效益与风险比" , 并对防控措施的效果 进行评价[ 3 ] . 2 . 1 发现安全信号 2 . 1 . 1 病例报告和病例系列 药物上市后发生罕 见的不良反应的初次报道多来自医生的病例报告 ( c a s er e p o r t ) , 因此病例报 告对发现这些可疑的ADR具有重要的信号作用.但病例报告没有对照 组, 不能用于确定因果关系; 而且一旦对某种药物的 怀疑被公布, 常引起医生和患者的过度报告, 导致偏 性结论.此外, 对于药物与常见或迟发的 A D R的联 系, 在个体水平很难探测, 因此病例报告在这方面的 作用较小. 病例系列研究( c a s es e r i e s ) 是通过收集所有单 一暴露因素的病例, 对其临床结局进行评价的描述 性研究方法.这些病例通常来自同一所医院或接受 相同的治疗.药物上市后, 通过病例系列可以定量 研究某种不良反应/ 事件的发生率; 还可以发现某些 特殊的不良反应.但这种方法同样没有对照组, 无 法排除背景事件率的影响, 因果关系论证的力度较 弱. 2 . 1 . 2 生态学研究 A D R调查中, 生态学研究主 要是描述某种疾病和具有某些特征者, 例如服用某 种药物者, 在不同人群、 时间和地区中所占的比例, 并从这两类群体数据中分析某种疾病是否与服用某 种药物有关, 为进一步确定不良反应的原因提供研 究线索.生态学研究又可以分为生态比较研究和生 态趋势研究两种类型.1 9 5 9~ 1 9 6 2年, 前联邦德国 " 反应停" 销售量与短肢畸形例数的关系就是典型 的生态趋势研究. 生态学研究只是分析群体的平均药物暴露水平 和人群总的发病率、 死亡率之间的关系, 我们并不知 道每个个体的药物暴露与疾病状况, 也无法控制可 能的混杂因素; 因此, 这种方法只是粗线条的描述性 研究, 在结果解说时必须慎重.生态学上, 某疾病与 药物暴露的分布一致可能是该药物与疾病之间确有 联系, 但也可能在个体水平上两者毫无联系.例如, 美国在 2 0世纪 7 0年代早期, 随着口服避孕药的使 用增加, 同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降, 生态 学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之间有负的 联系.但大量以个体资料为基础的分析性研究否定 了这个结论.由此可见, 生态学研究只是为病因分 析提供线索, 因果关系的确定必须采用分析性研究 和实验性研究方法. 2 . 1 . 3 数据库挖掘和 A D R信号的探索与分析 数 据库挖掘( d a t am i n i n g ) 就是从一些大型的计算机数 据库中提取一些以前未知的, 有效的信息资源.药 品不良反应信号是指从发展的趋势看, 有可能发展 为药品不良反应的不良事件, 是在以往发生过的药 品不良反应事件报告基础上产生的, 用来揭示可疑 药物使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种 因果关系.在药物流行病学中, 数据库挖掘可以理 解为在医药卫生相关的数据库中, 应用一些传统的 流行病学和统计学知识, 描述、 分析在一定时间内, 用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况, 进而探索两者之间可能存在的关联[ 4 ] . 2 . 1 . 3 . 1 A D R监测数据库的挖掘和分析 目前 A D R监测数据库不良反应信号检测主要基于比值 失衡测量法( m e a s u r e s o f d i s p r o p o r t i o n a l i t y ) .该方法 基本思想是估计自发报告中实际出现的与某种药物 有关的不良反应数据量与预期数量或者与其他药物 引发的其他不良反应数量的比值.如果测量的比值 非常大, 大到一定的程度( 失衡) 时, 那么可疑药物 和可疑不良反应之间很可能存在某种联系, 而并非 是由于机会因素或者数据库" 嘈杂背景" 所造成的. 目前, 该方法已经被荷兰的药物警戒中心, 英国的药 品不良反应监测系统, WH OU p p s a l a 药品不良反应 监测中心( WH O , U M C ) , 以及美国食品药品管理局 下的药品不良反应自发报告系统( S p o n t a n e o u sR e p o r t i n gS y s t e m , S R S ) 采用[ 4 ] . 2 . 1 . 3 . 2 处方数据库的挖掘和分析 处方数据库 也是可以充分挖掘和分析的资源.处方序列分析 ( P r e s c r i p t i o ns e q u e n c ea n a l y s i s , P S A ) 就是一种依据 可靠、 完整的药品处方记录来检测药品不良反应的 研究方法.当某些药物的不良反应本身是其他药物 使用的指征时, 患者的处方药物记录会显示出某种 特定的药物使用先后序列( 顺序) , 因此, 在大量的 处方记录数据库中就会表现出特定的频率分布.例如, 通过对加拿大不列颠哥伦比亚省居民 2 0 0 0~ 2 0 0 8年期间 4 2 0万处方记录的分析发现, 治疗腿抽 筋的奎宁更高比例出现在利尿药、 他汀类药物和吸 入性长效 β 2受体激动药( L A B A ) 的处方之后, 提示 这 3类药可能引起腿抽筋的不良反应. 目前应用更多的是在 P S A基础上发展起来的 · 0 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4 处方序列对称分析( p r e s c r i p t i o ns e q u e n c es y m m e t r y a n a l y s i s ,P S S A ) , 该方法是通过评价某种特定药物 在服用前和服用后事件分布的对称性, 来评价药物 与事件是否存在关联[ 5 ] . 2 . 2 检验因果关系假设 2 . 2 . 1 病例对照研究 病例对照研究是指以现在 患有某病的患者为一组( 称为病例组) , 以未患该病 但其他条件与患者接近的人为另一组( 称为对照 组) , 通过询问、 体检化验或复查病史, 搜集既往各 种可疑致病因素的暴露史, 测量并比较两组对各种 因素的暴露比例, 经统计学检验若判为有意义, 则可 认为因素与疾病间存在着统计学关联, 在估计各种 偏倚对研究结果的影响之后, 再借助病因推断技术, 推断出危险因素, 从而达到探索和检验病因假说的 目的. A D R研究由于病例数较少, 且经常面临要求迅 速做出结论的情况, 因此病例对照研究特别适用. 如孕妇服用" 反应停" 与婴儿短肢畸形, 早产儿吸入 高浓度氧与晶体后纤维组织增生症, 经期使用月经 棉与中毒性休克综合征, 口服避孕药与心肌梗死, 母 亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等, 均是应用 病例对照研究的精彩范例. 在ADR的病例对照研究中, 病例、 对照的选择, 药物暴露信息的真实性, 以及偏倚的控制是关键环 节. 病例的选择要排除已知病因者.如研究药物性 肝损伤时, 所选肝炎病例必须排除已知的各种病毒 性肝炎和寄生虫引起的肝损害.否则, 病例中可能 混入非患者或不同型别的患者, 从而影响研究结果 的真实性.要尽可能使用新发病例, 保证回忆信息 的准确.但由于 A D R的发生率一般都很低, 若选新 发患者可能需要多年才能收集足够数量的病例, 因 此现患病例相对可能更适用, 此时不能单纯依靠病 人的回忆, 应当尽量查找客观的用药记录, 如病历资 料等, 以获得准确的药物暴露和混杂因素的信息. 选择对照时要注意排除潜在用药者.如研究水 杨酸制剂和 R e y e 综合征的关系, 应当排除那些因类 风湿性关节炎或其他风湿性疾病而入院的患儿, 因 为这些患儿使用阿司匹林的机会增加.为了增加研 究的把握度, 可以增加对照人数, 如采用 1 ∶ 2~ 1 ∶ 4 的研究.一般而言, 应当将已知的危险因素进行匹 配, 但要避免匹配过头. 药物流行病学观察性研究中最常遇到的偏倚之 一是" 适应证混杂" ( c o n f o u n d i n gb yi n d i c a t i o n ) .适 应证混杂指具有一定医学问题的人往往更易于接受 某种药物从而造成偏倚.例如在一项结肠纤维化与 服用高效胰酶关系的病例对照研究中, 几乎所有人 都服用了药物, 但存在结肠纤维化高度危险的人可 能由于某种原因更易于被医生开具高效胰酶的处 方, 例如这些人可能更常去看医生, 从而造成了结肠 纤维化与高效胰酶相联系的假象.对这种情况的处 理非常棘手, 因为指示混杂还可能与研究的结局 ( 如ADR)有关, 例如处于高危的患者更易于暴露于 某种药物, 而使用该药物反过来又加重危险的程度. 对暴露和结局的测量偏倚也是常存在的问题. 在设计阶段的小心仔细, 在分析时采用合适的分析 技术可以在一定程度减少测量造成的偏倚.由于许 多药物的依从性并不好, 与测量偏倚相关的另一个 问题是处方剂量或记录的剂量与实际消耗的剂量可 能不同.此时如果要做出什么剂量范围更适于患者 的结论, 对于特定剂量水平的推论可能会发生错误. 可以采用不同来源的数据, 在分析阶段对测量偏倚 进行较正. 2 . 2 . 2 队列研究 队列研究( c o h o r t s t u d y ) 的研究 对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人, 根据 是否暴露于所研究的病因( 或保护因子) 或暴露程 度而划分为不同组别, 然后在一定期间内随访观察 不同组别的该病( 或多种疾病) 的发病率或死亡率. 如果暴露组( 或大剂量组) 的率显著高于未暴露组 ( 或小剂量组) 的率, 则可认为这种暴露与疾病存在 联系, 并在符合一些条件时有可能是因果联系. 队列研究主要用于检验病因假设.在药物流行 病学研究中, 可追踪观察服药组与未服药组某种疾 病( 即不良反应) 的发生情况, 以判断药物与不良反 应之间的关联, 如反应停与短肢畸形, 左旋咪唑与脑 炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的. 队列研究可以是前瞻性的, 也可以是回顾性的. 前瞻性队列研究是根据研究对象目前是否服药分为 两组, 随访观察一段时间获得不良结局的发生情况 并加以比较.例如对口服避孕药和使用其他避孕措 施的两组育龄妇女进行随访, 观察静脉血栓的发病 率.但对于不常见的药物暴露或罕见、 迟发的不良 反应, 因其需要很长时间、 观察很大的人群才能获得 结局资料, 前瞻性方法不是很适用.此外, 如果已经 高度怀疑某种药物可能有害, 为了研究还使用前瞻 性队列研究, 就违背了伦理学原则.回顾性队列研 究是根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服 药, 并从历史资料中获得不良结局的发生情况, 这样 · 1 0 2 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期 一来, 服药与不良结局虽然跨越时期较长, 但资料搜 集与分析却可在较短时期内完成, 而且没有伦理学 问题, 因此比较适用于 A D R研究.需要注意的是服 药与不良结局的历史资料必须完整、 可靠.随着药 物上市后监测的完善和大型数据库链接的实现, " 计算机化" 的队列会在 A D R研究中发挥日益重要 的作用.即使这样, 大多数研究通常还是需要通过 调查补充一些数据库中没有的资料, 并对来自各种 数据库的信息的真实性加以评价. 队列研究是在知道结局之前确定药物暴露与非 暴露组, 不仅可以计算出与药物相关事件的发生率, 直接估计相对危险度, 与病例对照研究相比, 还减少 了信息偏倚的发生, 因此, 提供的因果证据更有说服 力. 2 . 2 . 3 新出现的一些衍生研究方法 药物流行病 学研究中传统的研究方法有时无法解决面临的实际 问题, 如数据的缺失或不完整, 由此推动了药物流行 病学方法的发展.例如针对实际研究中只能获得病 例组混杂因素的资料, 而无法得到对照组混杂资料 的情况下, 1 9 9 1年Maclure提出评价药物急性不良 事件危险性时, 选择病例源人群时最好的对照来源 是病例自身, 因而提出了病例交叉设计( C a s e c r o s s o v e r d e s i g n ) [ 6 ] .该方法的基本原理是: 如果暴露与 某急性事件有关, 那么在事件发生前较短的一段时 间( 危险期) 内, 暴露的发生应比事件发生前较远的 一段时间( 对照期) 内更频繁或强度更大.病例交 叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分, 但两 部分的信息均来自于同一个体.其中, " 病例部分" 被定义为危险期, 该期是疾病或事件发生前的一段 时间; " 对照部分" 为对照期, 该期是指危险期外特 定的一段时间.研究就是对个体危险期和对照期内 的暴露信息( 如服药、 运动等) 进行比较.例如, 据 报道某种药物可以引发猝死, 如果该报道正确, 则应 该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多, 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的现 象.这种对研究对象的自身暴露情况做出比较的自 身对照方法, 尤其适合估计短暂药物效应相关的急 性不良事件危险性. 病例交叉设计仅适用于效应短暂的问题的研 究, 不适用于随时间的推移暴露可能会变化的情况. 例如, 随时间的推移, 药物的使用可能会" 自然增 加" .药物使用的" 自然增加" 不仅与研究的事件相 关, 而且与医疗措施改变、 对药物益处的认识加深、 对使用该药物信心增加、 适应证扩大、 患者对药物依 赖增加以及市场的推广等均有关.这样, 药物使用 的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的 O R值中.另设一组对照, 对照组中每个研究对象也 观测两次, 则可以消除该影响.1 9 9 5年Suissa提出 的病例 时间 对照设计( c a s e t i m e c o n t r o l s t u d y ) , 可 解决随病情的改变, 暴露随时间改变问题[ 7 ] . 此外, 一些杂交设计也越来越多地用于药物流 行病学研究领域.1 9 7 3年美国流行病学家 M a n t e l 提出了综合式病例对照研究设计, 1 9 8 2年正式命名 为巢式病例对照研究 ( n e s t e dc a s e c o n t r o l s t u d y ) . 它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素 进行组合后形成的一种研究方法, 也就是在对一个 事先确定好的队列进行随访观察的基础上, 再应用 病例对照研究( 主要是匹配病例对照研究) 的设计 思路进行研究分析.病例 队列研究(casecohortstudy)也是一种队列研究与病例对照研究结合的设 计形式.在流行病学的队列研究中常常会见到, 随 访一段时间后只发生了少量患者, 其他大多数对象 只能得到截尾( c e n s o r e d ) 观察结果, 这时如果要获 得所有对象的协变量资料做统计分析, 则需花费大 量的资源.为此, P r e n t i c e 在1986年提出了一种新 的设计方法, 即病例队列研究.病例队列研究的基 本设计思路是队列研究开始时, 在队列中按一定比 例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组, 观察结束时, 队列中出现的所研究疾病的全部病例 作为病例组, 与上述随机对照组进行比较.病例队 列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于: ①对 照是在基线队列中随机选取的, 不与病例进行匹配. ②对照是在病例发生之前就已经选定, 而巢式病例 对照研究, 选择对照是在病例发生之后进行.③可 以同时研究几种疾病, 不同的疾病有不同的病例组, 但对照组都是同一组随机样本[ 8 ] . 2 . 3 汇总证据, 强化因果关系论证的力度 2 . 3 . 1 系统综述和 M e t a 分析 随着循证医学的兴 起, 如何系统地总结既往的研究成果, 为循证决策提 供高质量的证据日益受到重视, 系统综述( s y s t e m a t i cr e v i e w ) 和Meta分析( M e t a a n a l y s i s ) 已被公认为 客观评价和合成针对某一特定问题的研究证据的最 佳手段, 通常被视为最高级别的证据.过去 2 0年间 这种合成证据的方法在医学研究领域得到了广泛的 应用, 尤其对药物疗效或安全性存在质疑, 又缺乏大 样本的研究时, 系统综述, 尤其是 M e t a 分析更能起 到增强统计学检验效能的作用.例如, 治疗糖尿病 的药物罗格列酮( r o s i g l i t a z o n e ) 可能增加心脏病发病 · 2 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4 率和相关疾病死亡率的风险就来自一项 M e t a分析[ 9 ] . 作为对既往研究结果的回顾, 系统综述和 M e t a 分析实际上是一种观察性研究, 它不仅不能排除原 始研究中存在的偏倚, 当原始研究质量不高时, 合并 的结果会遭受" 垃圾进、 垃圾出" 的质疑; 而且在文 献查找、 选择、 资料提取和统计分析过程中, 如果处 理不当, 还会引入新的偏倚, 导致合并后的结果歪曲 了真实的情况.因此, 必须科学设计和严格实施系 统综述和 M e t a 分析, 其中有几个环节尤其要注意: ①研究选题要有比较重要的临床意义, 而且目前没 有肯定一致的结论; ②要多途径、 多渠道、 最大限度 地收集相关文献; ③要根据研究目的确定文献的入 选和排除标准; ④复习每个研究并进行质量评估; ⑤ 重视异质性检验, 不盲目追求统计学合并; ⑥尽可能 做敏感性分析和亚组分析; ⑦努力识别和减少证据 合并过程中的偏倚; ⑧采用标准规范的格式撰写总 结报告; ⑨重视 M e t a 分析过程的质量控制[ 1 0 ] . 2 . 3 . 2 系统综述和 M e t a 分析新进展 除常规的系 统综述和 M e t a 分析之外, 近年来还出现了其他一些 合成证据的方法, 可以根据研究目的和潜在拥有的 文献资料灵活选用. 2 . 3 . 2 . 1 累积 M e t a 分析( C u m u l a t i v eM A ) 传统 的Meta分析是对原始研究文献的一次性合并, 但累 计Meta分析是按原始研究发表的时间顺序及时进 行的重复的 M e t a 分析, 即每当一项新的研究得以鉴 定, 则进行一次新的资料分析, 并按一定的顺序排列 累积的结果, 用图表示, 从而反映研究结果的动态变 化趋势, 而且可以评价各研究对综合结果的影响. 这种方法的特殊功能在于, 当研究某一疗法有效或 有害的趋势时, 可以指出在某一选定水准下, 疗效或 安全性具有统计学显著性的最初时间, 为开展新的 研究和制定相关政策提供方向和科学依据.如环氧 化酶抑制药罗非昔布( r o f e c o x i b ) 因心血管不良作用 在2004年 9月被撤市, 但对 3 0个RCT的累积 M e t a 分析显示, 早在 2 0 0 0年12月就可以看出该药使用 与心血管危险增加有关, 到2001年 6月已经达到统 计学 显著性水平, 几乎可以提早3年 半发现问题[ 1 1 ] . 2 . 3 . 2 . 2 个体患者资料的 M e t a分析( I n d i v i d u a l P a t i e n t D a t a , I P DM A ) 传统的 M e t a 分析主要基于 文献中的总结性资料, 是对文献的统计合成.虽然 M e t a 分析者对其中的某些亚组特别感兴趣, 但经常 遇到的问题是很难在原文中找到相应的数据.因此 从每个研究的设计组织者处获取补充资料的要求日 益增多.一些国际性协作组织的成员已经开始分享 各自的研究数据, 从而使个体患者的资料得以充分 利用, 由此形成了单个病例资料的 M e t a 分析, 又叫 " p o o l i n g 分析" , 即对原始研究数据的合成分析.例如, 阿司匹林在心血管疾病一级和二级预防中的应 用: 有关随机试验个体化资料的 M e t a 分析就是对 6 个一级预防试验和 1 6个二级预防试验中的个体资 料进行汇总, 对比长期使用阿司匹林与安慰剂对严 重血管事件( 心肌梗死、 卒中或血管性死亡) 的预防 作用[ 1 2 ] .这种分析方法可以充分利用原始数据进 行生存分析, 根据患者基线特征的不同开展亚组分 析, 还可以仔细分析并调整混杂因素的影响. 2 . 3 . 3 网络 M e t a 分析( N e t w o r km e t a a n a l y s i s ) 经 典的 M e t a 分析都是收集头对头( h e a d t o h e a d ) 的两 种处理的相关研究, 结果给出 A与 B何者较优的结 论.当某种疾病有多种治疗药物可供选择时, 如临 床用于治疗糖尿病的药物有几十种之多, 何者为优, 是医生、 患者和决策者都十分关心的问题.而通过 一个随机对照试验( R C T s ) 进行这些药物的疗效对 比几乎是不可能的, 一则因为这样的试验研究相当 庞大, 耗时费力, 也难以找到足够的资金支持;二则 由于药物生产者之间的竞争关系, 也使得试验难以 实施.这种情况下, 使用间接对比的证据进行汇总 分析的网络 M e t a 分析应运而生. 例如, 我们要进行一个系统评价, 目的是比较两 种干预措施 A与 B的效果, 却发现目前的 R C T s 没 有两者的直接比较研究, 却都有同安慰剂或另一种 干预措施 C的比较( 即 A与 C和 B与 C ) , 此时, 我 们可以用 C作为公共比较组, 借助间接比较方法得 出 A相对于 B的效果, 或者虽然有直接比较的研究 证据, 但这些研究数量较少或质量较低, 此时也可以 用间接比较的证据进行补充.此类方法就是网络 M e t a 分析( n e t w o r km e t a a n a l y s i s ) , 又叫多种治疗比 较的 M e t a 分析( m i x e dt r e a t m e n t c o m p a r i s o n , m u l t i p l e t r e a t m e n t s m e t a a n a l y s i s ) .多种干预措施比较既可 以同时比较多种干预措施, 也可以合并直接比较和 间接比较证据[ 1 3 , 1 4 ] . 2 . 4 开展真实世界的研究, 综合权衡" 药品的风险 效益" 上市前临床试验通常要求研究对象患单一疾 病, 采用标准治疗和单一干预措施, 从而评价干预措 施在理想状态下所能达到的最大效果, 即理论疗效 ( e f f i c a c y ) .而在临床实际中, 患者经常罹患多种疾 · 3 0 2 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期病, 同时接受多种治疗措施, 最终的疗效是欲研究的 干预措施与其他各种处理因素( 如治疗方式、 管理、 辅助治疗等) 的综合效果.为了帮助临床医生、 患 者和管理者更好地进行诊疗决策, 仅有理论疗效是 不够的, 还需要提供这些疗法在" 真实世界" 中的效 果( e f f e c t i v e n e s s ) , 以及安全性、 经济性、 可及性.因此, 近年来疗效比较研究( C o m p a r a t i v eE f f e c t i v e n e s s R e s e a r c h , C E R ) 得到了前所未有的重视.C E R就是 系统研究预防、 诊断、 治疗和监测健康状况的不同干 预和策略在真实世界中的风险和效益, 它通过开发、 扩充和使用各种数据来源和方法, 评价不同患者群 的健康相关结局, 从而告知患者、 医务人员、 决策者 哪种干预最安全、 有效、 易得.可以对比的策略或措 施可以是药物与药物、 疫苗与疫苗、 手术与观察等待 或药物治疗、 住院与门诊治疗、 介入装置与药物治 疗、 护理模式( 病例管理、 技能培训) 等, 研究方法可 以采用系统综述或 M e t a 分析、 决策模型、 对现有临 床或管理数据库的回顾性观察分析、 前瞻观察性研 究, 包括未将患者分配入特殊研究组的登记试验, 以 及大规模、 整群、 实用性试验等.毫无疑问, C E R的 提出对拓展药物流行病学的研究视野提供了更广阔 的平台.当然, 方法学上的挑战也随之而来, 如何处 理观察性研究中普遍存在的混杂、 偏倚, 就是当前迫 切需要解决的方 法学问题, 倾向评分(propensityscore)和工具变量( i n s t r u m e n t v a r i a b l e ) 等调整混杂 的统计学技术已经被开发出来, 但还需要更多的实 践积累和方法上的改进. 总之, 学习和掌握药物流行病学研究设计和方 法十分有助于规范药品风险管理工作; 随着药品风 险管理工作的不断深入, 药物流行病学学科本身也 要兼收并蓄, 博采众长, 不断发展, 以适应研究领域 的扩大、 研究需求的增多. 参考文献1唐镜波.绪论[ A ] . 见: 周元瑶.药物流行病学[ M] .北京: 中国医药科技出版社, 1 9 9 6 . 1 3 2 詹思延.药物流行病学 [ A ] .见: 詹思延.流行病学 [ M] . 第 7版. 北京: 人民卫生出版社, 2 0 1 2 . 3 1 5 3 3 3 3 曾繁典: 药物流行病学与药物警戒[ J ] . 药物流行病学杂 志, 2 0 0 4 , 1 3 ( 6 ) : 2 8 5 2 8 6 4 陈延, 詹思延.药物流行病学研究进展[ A ] .见: 谭红专. 现代流行病学[ M] .北京: 人民卫生出版社, 2 0 0 8 . 7 9 0 8 0 4 5 陶庆梅, 詹思延.处方序列分析与处方序列对称分析在 药物流行病学中的应用[ J ] .药物流行病学杂志,2 0 1 2 , 2 1 ( 1 0 ) : 5 1 7 5 1 9 6 张政, 詹思延. 病例交叉设计[ J ] . 中华流行病学杂志, 2 0 0 1 , 2 2 ( 4 ) : 3 0 4 3 0 6 7 王涛, 詹思延, 胡永华. 病例 时间 对照设计[ J ]. 中华流 行病学杂志, 2 0 0 2 , 2 3 ( 2 ) : 1 4 2 1 4 4 8 S a m yS .药物流行病学研究设计及统计分析新方法[ A ] . 见: 曾繁典, 施侣元, 詹思延( 主译) .S t r o m B L , K i m m e l S E . 药物流行病学教程[ M] . J o h nWi l e y &S o n s ( A s i a )P t e L t d , 2 0 0 8 . 3 5 3 3 6 4 9 N i s s e nS E ,Wo l s k i K .E f f e c t o f r o s i g l i t a z o n eo nt h er i s ko f m y o c a r d i a l i n f a r c t i o na n dd e a t hf r o m c a r d i o v a s c u l a rc a u s e s [ J ] .N e wE n g l a n dJ o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 0 0 7 , 3 5 6 : 2 4 5 7 2 4 7 1 1 0詹思延.正确使用和合理解读 M e t a 分析[ J ] . 中华儿科 杂志, 2 0 0 9 , 4 7 ( 1 2 ) : 8 8 3 8 8 6 1 1R o s s J S ,M a d i g a nD ,H i l l K P ,e t a l .P o o l e da n a l y s i s o f r o f e c o x i bp l a c e b o c o n t r o l l e d c l i n i c a lt r i a ld a t a : l e s s o n sf o r p o s t m a r k e t p h a r m a c e u t i c a l s a f e t ys u r v e i l l a n c e [ J ] .A r c hI n t e r nM e d , 2 0 0 9 , 1 6 9 ( 2 1 ) : 1 9 7 6 8 5 1 2B a i g e n t C ,B l a c k w e l l L ,C o l l i n sR ,e t a l .A s p i r i ni nt h e p r i m a r ya n ds e c o n d a r yp r e v e n t i o no f v a s c u l a rd i s e a s e :c o l l a b o r a t i v em e t a a n a l y s i so f i n d i v i d u a l p a r t i c i p a n td a t af r o m r a n d o m i s e dt r i a l s [ J ] .L a n c e t , 2 0 0 9 , 9 6 7 8 ( 3 7 3 ) : 1 8 4 9 1 8 6 0 1 3胡晶,杨智荣,詹思延.间接比较和多种干预措施比较 的方法学及应用[ J ] . 中国循证儿科杂志, 2 0 1 1 ,6 ( 6 ) : 4 5 6 4 5 9 1 4S u nF , Y uK , Y a n gZ R ,e t a l . C a r d i o v a s c u l a r s a f e t y a n dg l y c e m i cc o n t r o l o f G l u c a g o n l i k e p e p t i d e 1r e c e p t o r a g o n i s t s f o r t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s :a p a i r w i s e a n dn e t w o r km e t a a n a l y s i s [ J ] . D i a b e t e sR e s e a r c ha n dC l i n i c a l P r a c t i c e , 2 0 1 2 , 9 8 : 3 8 7 3 9 5 ( 2 0 1 3 0 3 0 1收稿) [ 通讯作者] 詹思延, E m a i l : 檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴 s i y a n z h a n @b j m u . e d u . c n 关于切勿在稿件中夹寄现金的重要提示 尊敬的作者: 感谢广大读者和作者对本刊的厚爱, 本刊的投稿量不断增长, 鉴于近日发现有的作者将稿件处理费现金夹在 投稿信中的情况, 特再次提醒作者: 请不要违反《 邮政法》 有关规定夹寄现金!信件在寄递过程中, 存在着由各种因 素造成破损、 丢失的可能性, 编辑部无从负责, 而一旦丢失, 易引起相关各方恼人的疑惑, 也影响本部的规范管理和 稿件的及时处理.为了维护各方利益, 务请您在邮局投递稿件的同时一并将稿件处理费 4 0元正常汇出.汇款地 址: 湖北省武汉市兰陵路 2号, 《 药物流行病学杂志》 编辑部收, 邮编 4 3 0 0 1 4 . · 4 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4
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该专栏由罗氏( 中国) 投资有限公司协办 ·药品风险管理· ①北京大学公共卫生学院( 北京 1 0 0 1 9 2 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊 ) . 本专栏由罗氏( 中国) 投资有限公司提供经费资助.专栏文章的审评、 刊发完全由杂志编委会独立决定, 所刊文章不代表罗氏公司的观点. 药物流行病学研究方法与药品风险管理 詹思延① 关键词 药品风险管理; 药物流行病学; 方法学 中图分类号: R 1 8 1 . 3 + 5 文献标识码: A 文章编号: 1 0 0 6 0 6 9 8 ( 2 0 1 3 ) 0 4 0 1 9 9 0 6 药品安全与风险是个相对的概念, 没有绝对安 全的药品.如果对药品潜在的风险缺乏识别、 评估 与防控, 药品不仅不能很好地发挥治疗疾病、 促进健 康的作用, 还可能带来致病的危害.因此, 2 0 0 0年 前后美国、 欧盟相继提出药品风险管理的概念框架, 并出台了一系列药品风险管理的指南和技术规范, 其中, 《 药品警戒规范与药物流行病学评价指南》 更 是将药物流行病学与药品风险管理直接联系在一 起, 不仅为生产企业制订药品上市后风险管理计划 提供了指导原则, 也彰显了药物流行病学在药品风 险管理中的作用, 并且在一定程度上促进了药物流 行病学的发展. 1 药物流行病学研究方法概述 药物流行病学是应用流行病学的原理和方法, 研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科 学[ 1 ] .药物流行病学最初主要关注药品不良反应 ( A D R ) , 但近些年来研究领域不断扩大, 如从不良 反应监测扩大到不良事件监测, 进一步发展到药物 警戒; 从强调药物利用( d r u gu t i l i z a t i o n ) 扩大到研究 有益的药物效应以及药物疗效的卫生经济学评价、 生命质量评价等. 药品上市后研究可根据研究目的使用流行病学 的各种研究方法( 图1),既可以采用常用的原始研 究, 如描述性研究、 分析性研究和实验性研究; 也可 以采用二次研究, 如系统综述和 M e t a 分析.尤其在 上市后监测和重大药害事件的调查中, 可以灵活运 用多种流行病学研究方法确定药物与不良事件的关 系[ 2 ] .但要注意的是, 不同的研究方法在因果关系 论证上的能力不同, 描述性研究是药物上市后研究 的起点, 也是药物上市后研究的主要方法之一.它 通过描述与药物有关的事件在人群、 时间和地区的 频率分布特征、 变动趋势, 通过对比提供药物相关事 件发生和变动原因的线索, 为进一步的分析性研究 打下基础.分析性研究因为有事先设立的对比组, 通过比较研究组与对照组之间在各种分布上的差 异, 可以筛选与检验病因假设.实验性研究尤其随 机对照试验是评价药物疗效的金标准, 但通常不能 专门用于 A D R的确证.例如, 虽然理论上研究者可 以随机分配一组妇女服用口服避孕药, 另一组妇女 不服用或采用其他避孕措施, 进一步观察两组静脉 血栓发病率的差别, 从而验证口服避孕药与静脉血 栓的因果关系, 但很明显, 无论从伦理学还是逻辑的 角度都不可能开展这样的研究. 图1常用的研究方法( 按设计类型分类) 2 药物流行病学研究方法在药品风险管理中的应 用 药品风险管理是一项系统工程, 涉及药品研制、 生产、 经营、 使用诸多环节, 受到上市前临床研究的 限制, 严格的上市后的安全性评估对于确认一个药 品的风险性和做出风险最小化的决定是至关重要 · 9 9 1 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期的.在发现、 评估、 认识和防范药品 A D R或任何与 药物相关不良事件的药品风险管理工作中, 药物流 行病学研究设计和方法发挥着重要的作用, 主要包 括发现药品安全性信号, 检验因果关系假设, 对" 真 实世界" 药品使用的有效性和安全性进行评价, 综 合权衡" 药品效益与风险比" , 并对防控措施的效果 进行评价[ 3 ] . 2 . 1 发现安全信号 2 . 1 . 1 病例报告和病例系列 药物上市后发生罕 见的不良反应的初次报道多来自医生的病例报告 ( c a s er e p o r t ) , 因此病例报 告对发现这些可疑的ADR具有重要的信号作用.但病例报告没有对照 组, 不能用于确定因果关系; 而且一旦对某种药物的 怀疑被公布, 常引起医生和患者的过度报告, 导致偏 性结论.此外, 对于药物与常见或迟发的 A D R的联 系, 在个体水平很难探测, 因此病例报告在这方面的 作用较小. 病例系列研究( c a s es e r i e s ) 是通过收集所有单 一暴露因素的病例, 对其临床结局进行评价的描述 性研究方法.这些病例通常来自同一所医院或接受 相同的治疗.药物上市后, 通过病例系列可以定量 研究某种不良反应/ 事件的发生率; 还可以发现某些 特殊的不良反应.但这种方法同样没有对照组, 无 法排除背景事件率的影响, 因果关系论证的力度较 弱. 2 . 1 . 2 生态学研究 A D R调查中, 生态学研究主 要是描述某种疾病和具有某些特征者, 例如服用某 种药物者, 在不同人群、 时间和地区中所占的比例, 并从这两类群体数据中分析某种疾病是否与服用某 种药物有关, 为进一步确定不良反应的原因提供研 究线索.生态学研究又可以分为生态比较研究和生 态趋势研究两种类型.1 9 5 9~ 1 9 6 2年, 前联邦德国 " 反应停" 销售量与短肢畸形例数的关系就是典型 的生态趋势研究. 生态学研究只是分析群体的平均药物暴露水平 和人群总的发病率、 死亡率之间的关系, 我们并不知 道每个个体的药物暴露与疾病状况, 也无法控制可 能的混杂因素; 因此, 这种方法只是粗线条的描述性 研究, 在结果解说时必须慎重.生态学上, 某疾病与 药物暴露的分布一致可能是该药物与疾病之间确有 联系, 但也可能在个体水平上两者毫无联系.例如, 美国在 2 0世纪 7 0年代早期, 随着口服避孕药的使 用增加, 同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降, 生态 学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之间有负的 联系.但大量以个体资料为基础的分析性研究否定 了这个结论.由此可见, 生态学研究只是为病因分 析提供线索, 因果关系的确定必须采用分析性研究 和实验性研究方法. 2 . 1 . 3 数据库挖掘和 A D R信号的探索与分析 数 据库挖掘( d a t am i n i n g ) 就是从一些大型的计算机数 据库中提取一些以前未知的, 有效的信息资源.药 品不良反应信号是指从发展的趋势看, 有可能发展 为药品不良反应的不良事件, 是在以往发生过的药 品不良反应事件报告基础上产生的, 用来揭示可疑 药物使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种 因果关系.在药物流行病学中, 数据库挖掘可以理 解为在医药卫生相关的数据库中, 应用一些传统的 流行病学和统计学知识, 描述、 分析在一定时间内, 用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况, 进而探索两者之间可能存在的关联[ 4 ] . 2 . 1 . 3 . 1 A D R监测数据库的挖掘和分析 目前 A D R监测数据库不良反应信号检测主要基于比值 失衡测量法( m e a s u r e s o f d i s p r o p o r t i o n a l i t y ) .该方法 基本思想是估计自发报告中实际出现的与某种药物 有关的不良反应数据量与预期数量或者与其他药物 引发的其他不良反应数量的比值.如果测量的比值 非常大, 大到一定的程度( 失衡) 时, 那么可疑药物 和可疑不良反应之间很可能存在某种联系, 而并非 是由于机会因素或者数据库" 嘈杂背景" 所造成的. 目前, 该方法已经被荷兰的药物警戒中心, 英国的药 品不良反应监测系统, WH OU p p s a l a 药品不良反应 监测中心( WH O , U M C ) , 以及美国食品药品管理局 下的药品不良反应自发报告系统( S p o n t a n e o u sR e p o r t i n gS y s t e m , S R S ) 采用[ 4 ] . 2 . 1 . 3 . 2 处方数据库的挖掘和分析 处方数据库 也是可以充分挖掘和分析的资源.处方序列分析 ( P r e s c r i p t i o ns e q u e n c ea n a l y s i s , P S A ) 就是一种依据 可靠、 完整的药品处方记录来检测药品不良反应的 研究方法.当某些药物的不良反应本身是其他药物 使用的指征时, 患者的处方药物记录会显示出某种 特定的药物使用先后序列( 顺序) , 因此, 在大量的 处方记录数据库中就会表现出特定的频率分布.例如, 通过对加拿大不列颠哥伦比亚省居民 2 0 0 0~ 2 0 0 8年期间 4 2 0万处方记录的分析发现, 治疗腿抽 筋的奎宁更高比例出现在利尿药、 他汀类药物和吸 入性长效 β 2受体激动药( L A B A ) 的处方之后, 提示 这 3类药可能引起腿抽筋的不良反应. 目前应用更多的是在 P S A基础上发展起来的 · 0 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4 处方序列对称分析( p r e s c r i p t i o ns e q u e n c es y m m e t r y a n a l y s i s ,P S S A ) , 该方法是通过评价某种特定药物 在服用前和服用后事件分布的对称性, 来评价药物 与事件是否存在关联[ 5 ] . 2 . 2 检验因果关系假设 2 . 2 . 1 病例对照研究 病例对照研究是指以现在 患有某病的患者为一组( 称为病例组) , 以未患该病 但其他条件与患者接近的人为另一组( 称为对照 组) , 通过询问、 体检化验或复查病史, 搜集既往各 种可疑致病因素的暴露史, 测量并比较两组对各种 因素的暴露比例, 经统计学检验若判为有意义, 则可 认为因素与疾病间存在着统计学关联, 在估计各种 偏倚对研究结果的影响之后, 再借助病因推断技术, 推断出危险因素, 从而达到探索和检验病因假说的 目的. A D R研究由于病例数较少, 且经常面临要求迅 速做出结论的情况, 因此病例对照研究特别适用. 如孕妇服用" 反应停" 与婴儿短肢畸形, 早产儿吸入 高浓度氧与晶体后纤维组织增生症, 经期使用月经 棉与中毒性休克综合征, 口服避孕药与心肌梗死, 母 亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等, 均是应用 病例对照研究的精彩范例. 在ADR的病例对照研究中, 病例、 对照的选择, 药物暴露信息的真实性, 以及偏倚的控制是关键环 节. 病例的选择要排除已知病因者.如研究药物性 肝损伤时, 所选肝炎病例必须排除已知的各种病毒 性肝炎和寄生虫引起的肝损害.否则, 病例中可能 混入非患者或不同型别的患者, 从而影响研究结果 的真实性.要尽可能使用新发病例, 保证回忆信息 的准确.但由于 A D R的发生率一般都很低, 若选新 发患者可能需要多年才能收集足够数量的病例, 因 此现患病例相对可能更适用, 此时不能单纯依靠病 人的回忆, 应当尽量查找客观的用药记录, 如病历资 料等, 以获得准确的药物暴露和混杂因素的信息. 选择对照时要注意排除潜在用药者.如研究水 杨酸制剂和 R e y e 综合征的关系, 应当排除那些因类 风湿性关节炎或其他风湿性疾病而入院的患儿, 因 为这些患儿使用阿司匹林的机会增加.为了增加研 究的把握度, 可以增加对照人数, 如采用 1 ∶ 2~ 1 ∶ 4 的研究.一般而言, 应当将已知的危险因素进行匹 配, 但要避免匹配过头. 药物流行病学观察性研究中最常遇到的偏倚之 一是" 适应证混杂" ( c o n f o u n d i n gb yi n d i c a t i o n ) .适 应证混杂指具有一定医学问题的人往往更易于接受 某种药物从而造成偏倚.例如在一项结肠纤维化与 服用高效胰酶关系的病例对照研究中, 几乎所有人 都服用了药物, 但存在结肠纤维化高度危险的人可 能由于某种原因更易于被医生开具高效胰酶的处 方, 例如这些人可能更常去看医生, 从而造成了结肠 纤维化与高效胰酶相联系的假象.对这种情况的处 理非常棘手, 因为指示混杂还可能与研究的结局 ( 如ADR)有关, 例如处于高危的患者更易于暴露于 某种药物, 而使用该药物反过来又加重危险的程度. 对暴露和结局的测量偏倚也是常存在的问题. 在设计阶段的小心仔细, 在分析时采用合适的分析 技术可以在一定程度减少测量造成的偏倚.由于许 多药物的依从性并不好, 与测量偏倚相关的另一个 问题是处方剂量或记录的剂量与实际消耗的剂量可 能不同.此时如果要做出什么剂量范围更适于患者 的结论, 对于特定剂量水平的推论可能会发生错误. 可以采用不同来源的数据, 在分析阶段对测量偏倚 进行较正. 2 . 2 . 2 队列研究 队列研究( c o h o r t s t u d y ) 的研究 对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人, 根据 是否暴露于所研究的病因( 或保护因子) 或暴露程 度而划分为不同组别, 然后在一定期间内随访观察 不同组别的该病( 或多种疾病) 的发病率或死亡率. 如果暴露组( 或大剂量组) 的率显著高于未暴露组 ( 或小剂量组) 的率, 则可认为这种暴露与疾病存在 联系, 并在符合一些条件时有可能是因果联系. 队列研究主要用于检验病因假设.在药物流行 病学研究中, 可追踪观察服药组与未服药组某种疾 病( 即不良反应) 的发生情况, 以判断药物与不良反 应之间的关联, 如反应停与短肢畸形, 左旋咪唑与脑 炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的. 队列研究可以是前瞻性的, 也可以是回顾性的. 前瞻性队列研究是根据研究对象目前是否服药分为 两组, 随访观察一段时间获得不良结局的发生情况 并加以比较.例如对口服避孕药和使用其他避孕措 施的两组育龄妇女进行随访, 观察静脉血栓的发病 率.但对于不常见的药物暴露或罕见、 迟发的不良 反应, 因其需要很长时间、 观察很大的人群才能获得 结局资料, 前瞻性方法不是很适用.此外, 如果已经 高度怀疑某种药物可能有害, 为了研究还使用前瞻 性队列研究, 就违背了伦理学原则.回顾性队列研 究是根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服 药, 并从历史资料中获得不良结局的发生情况, 这样 · 1 0 2 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期 一来, 服药与不良结局虽然跨越时期较长, 但资料搜 集与分析却可在较短时期内完成, 而且没有伦理学 问题, 因此比较适用于 A D R研究.需要注意的是服 药与不良结局的历史资料必须完整、 可靠.随着药 物上市后监测的完善和大型数据库链接的实现, " 计算机化" 的队列会在 A D R研究中发挥日益重要 的作用.即使这样, 大多数研究通常还是需要通过 调查补充一些数据库中没有的资料, 并对来自各种 数据库的信息的真实性加以评价. 队列研究是在知道结局之前确定药物暴露与非 暴露组, 不仅可以计算出与药物相关事件的发生率, 直接估计相对危险度, 与病例对照研究相比, 还减少 了信息偏倚的发生, 因此, 提供的因果证据更有说服 力. 2 . 2 . 3 新出现的一些衍生研究方法 药物流行病 学研究中传统的研究方法有时无法解决面临的实际 问题, 如数据的缺失或不完整, 由此推动了药物流行 病学方法的发展.例如针对实际研究中只能获得病 例组混杂因素的资料, 而无法得到对照组混杂资料 的情况下, 1 9 9 1年Maclure提出评价药物急性不良 事件危险性时, 选择病例源人群时最好的对照来源 是病例自身, 因而提出了病例交叉设计( C a s e c r o s s o v e r d e s i g n ) [ 6 ] .该方法的基本原理是: 如果暴露与 某急性事件有关, 那么在事件发生前较短的一段时 间( 危险期) 内, 暴露的发生应比事件发生前较远的 一段时间( 对照期) 内更频繁或强度更大.病例交 叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分, 但两 部分的信息均来自于同一个体.其中, " 病例部分" 被定义为危险期, 该期是疾病或事件发生前的一段 时间; " 对照部分" 为对照期, 该期是指危险期外特 定的一段时间.研究就是对个体危险期和对照期内 的暴露信息( 如服药、 运动等) 进行比较.例如, 据 报道某种药物可以引发猝死, 如果该报道正确, 则应 该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多, 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的现 象.这种对研究对象的自身暴露情况做出比较的自 身对照方法, 尤其适合估计短暂药物效应相关的急 性不良事件危险性. 病例交叉设计仅适用于效应短暂的问题的研 究, 不适用于随时间的推移暴露可能会变化的情况. 例如, 随时间的推移, 药物的使用可能会" 自然增 加" .药物使用的" 自然增加" 不仅与研究的事件相 关, 而且与医疗措施改变、 对药物益处的认识加深、 对使用该药物信心增加、 适应证扩大、 患者对药物依 赖增加以及市场的推广等均有关.这样, 药物使用 的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的 O R值中.另设一组对照, 对照组中每个研究对象也 观测两次, 则可以消除该影响.1 9 9 5年Suissa提出 的病例 时间 对照设计( c a s e t i m e c o n t r o l s t u d y ) , 可 解决随病情的改变, 暴露随时间改变问题[ 7 ] . 此外, 一些杂交设计也越来越多地用于药物流 行病学研究领域.1 9 7 3年美国流行病学家 M a n t e l 提出了综合式病例对照研究设计, 1 9 8 2年正式命名 为巢式病例对照研究 ( n e s t e dc a s e c o n t r o l s t u d y ) . 它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素 进行组合后形成的一种研究方法, 也就是在对一个 事先确定好的队列进行随访观察的基础上, 再应用 病例对照研究( 主要是匹配病例对照研究) 的设计 思路进行研究分析.病例 队列研究(casecohortstudy)也是一种队列研究与病例对照研究结合的设 计形式.在流行病学的队列研究中常常会见到, 随 访一段时间后只发生了少量患者, 其他大多数对象 只能得到截尾( c e n s o r e d ) 观察结果, 这时如果要获 得所有对象的协变量资料做统计分析, 则需花费大 量的资源.为此, P r e n t i c e 在1986年提出了一种新 的设计方法, 即病例队列研究.病例队列研究的基 本设计思路是队列研究开始时, 在队列中按一定比 例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组, 观察结束时, 队列中出现的所研究疾病的全部病例 作为病例组, 与上述随机对照组进行比较.病例队 列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于: ①对 照是在基线队列中随机选取的, 不与病例进行匹配. ②对照是在病例发生之前就已经选定, 而巢式病例 对照研究, 选择对照是在病例发生之后进行.③可 以同时研究几种疾病, 不同的疾病有不同的病例组, 但对照组都是同一组随机样本[ 8 ] . 2 . 3 汇总证据, 强化因果关系论证的力度 2 . 3 . 1 系统综述和 M e t a 分析 随着循证医学的兴 起, 如何系统地总结既往的研究成果, 为循证决策提 供高质量的证据日益受到重视, 系统综述( s y s t e m a t i cr e v i e w ) 和Meta分析( M e t a a n a l y s i s ) 已被公认为 客观评价和合成针对某一特定问题的研究证据的最 佳手段, 通常被视为最高级别的证据.过去 2 0年间 这种合成证据的方法在医学研究领域得到了广泛的 应用, 尤其对药物疗效或安全性存在质疑, 又缺乏大 样本的研究时, 系统综述, 尤其是 M e t a 分析更能起 到增强统计学检验效能的作用.例如, 治疗糖尿病 的药物罗格列酮( r o s i g l i t a z o n e ) 可能增加心脏病发病 · 2 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4 率和相关疾病死亡率的风险就来自一项 M e t a分析[ 9 ] . 作为对既往研究结果的回顾, 系统综述和 M e t a 分析实际上是一种观察性研究, 它不仅不能排除原 始研究中存在的偏倚, 当原始研究质量不高时, 合并 的结果会遭受" 垃圾进、 垃圾出" 的质疑; 而且在文 献查找、 选择、 资料提取和统计分析过程中, 如果处 理不当, 还会引入新的偏倚, 导致合并后的结果歪曲 了真实的情况.因此, 必须科学设计和严格实施系 统综述和 M e t a 分析, 其中有几个环节尤其要注意: ①研究选题要有比较重要的临床意义, 而且目前没 有肯定一致的结论; ②要多途径、 多渠道、 最大限度 地收集相关文献; ③要根据研究目的确定文献的入 选和排除标准; ④复习每个研究并进行质量评估; ⑤ 重视异质性检验, 不盲目追求统计学合并; ⑥尽可能 做敏感性分析和亚组分析; ⑦努力识别和减少证据 合并过程中的偏倚; ⑧采用标准规范的格式撰写总 结报告; ⑨重视 M e t a 分析过程的质量控制[ 1 0 ] . 2 . 3 . 2 系统综述和 M e t a 分析新进展 除常规的系 统综述和 M e t a 分析之外, 近年来还出现了其他一些 合成证据的方法, 可以根据研究目的和潜在拥有的 文献资料灵活选用. 2 . 3 . 2 . 1 累积 M e t a 分析( C u m u l a t i v eM A ) 传统 的Meta分析是对原始研究文献的一次性合并, 但累 计Meta分析是按原始研究发表的时间顺序及时进 行的重复的 M e t a 分析, 即每当一项新的研究得以鉴 定, 则进行一次新的资料分析, 并按一定的顺序排列 累积的结果, 用图表示, 从而反映研究结果的动态变 化趋势, 而且可以评价各研究对综合结果的影响. 这种方法的特殊功能在于, 当研究某一疗法有效或 有害的趋势时, 可以指出在某一选定水准下, 疗效或 安全性具有统计学显著性的最初时间, 为开展新的 研究和制定相关政策提供方向和科学依据.如环氧 化酶抑制药罗非昔布( r o f e c o x i b ) 因心血管不良作用 在2004年 9月被撤市, 但对 3 0个RCT的累积 M e t a 分析显示, 早在 2 0 0 0年12月就可以看出该药使用 与心血管危险增加有关, 到2001年 6月已经达到统 计学 显著性水平, 几乎可以提早3年 半发现问题[ 1 1 ] . 2 . 3 . 2 . 2 个体患者资料的 M e t a分析( I n d i v i d u a l P a t i e n t D a t a , I P DM A ) 传统的 M e t a 分析主要基于 文献中的总结性资料, 是对文献的统计合成.虽然 M e t a 分析者对其中的某些亚组特别感兴趣, 但经常 遇到的问题是很难在原文中找到相应的数据.因此 从每个研究的设计组织者处获取补充资料的要求日 益增多.一些国际性协作组织的成员已经开始分享 各自的研究数据, 从而使个体患者的资料得以充分 利用, 由此形成了单个病例资料的 M e t a 分析, 又叫 " p o o l i n g 分析" , 即对原始研究数据的合成分析.例如, 阿司匹林在心血管疾病一级和二级预防中的应 用: 有关随机试验个体化资料的 M e t a 分析就是对 6 个一级预防试验和 1 6个二级预防试验中的个体资 料进行汇总, 对比长期使用阿司匹林与安慰剂对严 重血管事件( 心肌梗死、 卒中或血管性死亡) 的预防 作用[ 1 2 ] .这种分析方法可以充分利用原始数据进 行生存分析, 根据患者基线特征的不同开展亚组分 析, 还可以仔细分析并调整混杂因素的影响. 2 . 3 . 3 网络 M e t a 分析( N e t w o r km e t a a n a l y s i s ) 经 典的 M e t a 分析都是收集头对头( h e a d t o h e a d ) 的两 种处理的相关研究, 结果给出 A与 B何者较优的结 论.当某种疾病有多种治疗药物可供选择时, 如临 床用于治疗糖尿病的药物有几十种之多, 何者为优, 是医生、 患者和决策者都十分关心的问题.而通过 一个随机对照试验( R C T s ) 进行这些药物的疗效对 比几乎是不可能的, 一则因为这样的试验研究相当 庞大, 耗时费力, 也难以找到足够的资金支持;二则 由于药物生产者之间的竞争关系, 也使得试验难以 实施.这种情况下, 使用间接对比的证据进行汇总 分析的网络 M e t a 分析应运而生. 例如, 我们要进行一个系统评价, 目的是比较两 种干预措施 A与 B的效果, 却发现目前的 R C T s 没 有两者的直接比较研究, 却都有同安慰剂或另一种 干预措施 C的比较( 即 A与 C和 B与 C ) , 此时, 我 们可以用 C作为公共比较组, 借助间接比较方法得 出 A相对于 B的效果, 或者虽然有直接比较的研究 证据, 但这些研究数量较少或质量较低, 此时也可以 用间接比较的证据进行补充.此类方法就是网络 M e t a 分析( n e t w o r km e t a a n a l y s i s ) , 又叫多种治疗比 较的 M e t a 分析( m i x e dt r e a t m e n t c o m p a r i s o n , m u l t i p l e t r e a t m e n t s m e t a a n a l y s i s ) .多种干预措施比较既可 以同时比较多种干预措施, 也可以合并直接比较和 间接比较证据[ 1 3 , 1 4 ] . 2 . 4 开展真实世界的研究, 综合权衡" 药品的风险 效益" 上市前临床试验通常要求研究对象患单一疾 病, 采用标准治疗和单一干预措施, 从而评价干预措 施在理想状态下所能达到的最大效果, 即理论疗效 ( e f f i c a c y ) .而在临床实际中, 患者经常罹患多种疾 · 3 0 2 · 药物流行病学杂志 2 0 1 3年第 2 2卷第 4期病, 同时接受多种治疗措施, 最终的疗效是欲研究的 干预措施与其他各种处理因素( 如治疗方式、 管理、 辅助治疗等) 的综合效果.为了帮助临床医生、 患 者和管理者更好地进行诊疗决策, 仅有理论疗效是 不够的, 还需要提供这些疗法在" 真实世界" 中的效 果( e f f e c t i v e n e s s ) , 以及安全性、 经济性、 可及性.因此, 近年来疗效比较研究( C o m p a r a t i v eE f f e c t i v e n e s s R e s e a r c h , C E R ) 得到了前所未有的重视.C E R就是 系统研究预防、 诊断、 治疗和监测健康状况的不同干 预和策略在真实世界中的风险和效益, 它通过开发、 扩充和使用各种数据来源和方法, 评价不同患者群 的健康相关结局, 从而告知患者、 医务人员、 决策者 哪种干预最安全、 有效、 易得.可以对比的策略或措 施可以是药物与药物、 疫苗与疫苗、 手术与观察等待 或药物治疗、 住院与门诊治疗、 介入装置与药物治 疗、 护理模式( 病例管理、 技能培训) 等, 研究方法可 以采用系统综述或 M e t a 分析、 决策模型、 对现有临 床或管理数据库的回顾性观察分析、 前瞻观察性研 究, 包括未将患者分配入特殊研究组的登记试验, 以 及大规模、 整群、 实用性试验等.毫无疑问, C E R的 提出对拓展药物流行病学的研究视野提供了更广阔 的平台.当然, 方法学上的挑战也随之而来, 如何处 理观察性研究中普遍存在的混杂、 偏倚, 就是当前迫 切需要解决的方 法学问题, 倾向评分(propensityscore)和工具变量( i n s t r u m e n t v a r i a b l e ) 等调整混杂 的统计学技术已经被开发出来, 但还需要更多的实 践积累和方法上的改进. 总之, 学习和掌握药物流行病学研究设计和方 法十分有助于规范药品风险管理工作; 随着药品风 险管理工作的不断深入, 药物流行病学学科本身也 要兼收并蓄, 博采众长, 不断发展, 以适应研究领域 的扩大、 研究需求的增多. 参考文献1唐镜波.绪论[ A ] . 见: 周元瑶.药物流行病学[ M] .北京: 中国医药科技出版社, 1 9 9 6 . 1 3 2 詹思延.药物流行病学 [ A ] .见: 詹思延.流行病学 [ M] . 第 7版. 北京: 人民卫生出版社, 2 0 1 2 . 3 1 5 3 3 3 3 曾繁典: 药物流行病学与药物警戒[ J ] . 药物流行病学杂 志, 2 0 0 4 , 1 3 ( 6 ) : 2 8 5 2 8 6 4 陈延, 詹思延.药物流行病学研究进展[ A ] .见: 谭红专. 现代流行病学[ M] .北京: 人民卫生出版社, 2 0 0 8 . 7 9 0 8 0 4 5 陶庆梅, 詹思延.处方序列分析与处方序列对称分析在 药物流行病学中的应用[ J ] .药物流行病学杂志,2 0 1 2 , 2 1 ( 1 0 ) : 5 1 7 5 1 9 6 张政, 詹思延. 病例交叉设计[ J ] . 中华流行病学杂志, 2 0 0 1 , 2 2 ( 4 ) : 3 0 4 3 0 6 7 王涛, 詹思延, 胡永华. 病例 时间 对照设计[ J ]. 中华流 行病学杂志, 2 0 0 2 , 2 3 ( 2 ) : 1 4 2 1 4 4 8 S a m yS .药物流行病学研究设计及统计分析新方法[ A ] . 见: 曾繁典, 施侣元, 詹思延( 主译) .S t r o m B L , K i m m e l S E . 药物流行病学教程[ M] . J o h nWi l e y &S o n s ( A s i a )P t e L t d , 2 0 0 8 . 3 5 3 3 6 4 9 N i s s e nS E ,Wo l s k i K .E f f e c t o f r o s i g l i t a z o n eo nt h er i s ko f m y o c a r d i a l i n f a r c t i o na n dd e a t hf r o m c a r d i o v a s c u l a rc a u s e s [ J ] .N e wE n g l a n dJ o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 0 0 7 , 3 5 6 : 2 4 5 7 2 4 7 1 1 0詹思延.正确使用和合理解读 M e t a 分析[ J ] . 中华儿科 杂志, 2 0 0 9 , 4 7 ( 1 2 ) : 8 8 3 8 8 6 1 1R o s s J S ,M a d i g a nD ,H i l l K P ,e t a l .P o o l e da n a l y s i s o f r o f e c o x i bp l a c e b o c o n t r o l l e d c l i n i c a lt r i a ld a t a : l e s s o n sf o r p o s t m a r k e t p h a r m a c e u t i c a l s a f e t ys u r v e i l l a n c e [ J ] .A r c hI n t e r nM e d , 2 0 0 9 , 1 6 9 ( 2 1 ) : 1 9 7 6 8 5 1 2B a i g e n t C ,B l a c k w e l l L ,C o l l i n sR ,e t a l .A s p i r i ni nt h e p r i m a r ya n ds e c o n d a r yp r e v e n t i o no f v a s c u l a rd i s e a s e :c o l l a b o r a t i v em e t a a n a l y s i so f i n d i v i d u a l p a r t i c i p a n td a t af r o m r a n d o m i s e dt r i a l s [ J ] .L a n c e t , 2 0 0 9 , 9 6 7 8 ( 3 7 3 ) : 1 8 4 9 1 8 6 0 1 3胡晶,杨智荣,詹思延.间接比较和多种干预措施比较 的方法学及应用[ J ] . 中国循证儿科杂志, 2 0 1 1 ,6 ( 6 ) : 4 5 6 4 5 9 1 4S u nF , Y uK , Y a n gZ R ,e t a l . C a r d i o v a s c u l a r s a f e t y a n dg l y c e m i cc o n t r o l o f G l u c a g o n l i k e p e p t i d e 1r e c e p t o r a g o n i s t s f o r t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s :a p a i r w i s e a n dn e t w o r km e t a a n a l y s i s [ J ] . D i a b e t e sR e s e a r c ha n dC l i n i c a l P r a c t i c e , 2 0 1 2 , 9 8 : 3 8 7 3 9 5 ( 2 0 1 3 0 3 0 1收稿) [ 通讯作者] 詹思延, E m a i l : 檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴 s i y a n z h a n @b j m u . e d u . c n 关于切勿在稿件中夹寄现金的重要提示 尊敬的作者: 感谢广大读者和作者对本刊的厚爱, 本刊的投稿量不断增长, 鉴于近日发现有的作者将稿件处理费现金夹在 投稿信中的情况, 特再次提醒作者: 请不要违反《 邮政法》 有关规定夹寄现金!信件在寄递过程中, 存在着由各种因 素造成破损、 丢失的可能性, 编辑部无从负责, 而一旦丢失, 易引起相关各方恼人的疑惑, 也影响本部的规范管理和 稿件的及时处理.为了维护各方利益, 务请您在邮局投递稿件的同时一并将稿件处理费 4 0元正常汇出.汇款地 址: 湖北省武汉市兰陵路 2号, 《 药物流行病学杂志》 编辑部收, 邮编 4 3 0 0 1 4 . · 4 0 2 · C h i nJ P h a r m a c o e p i d e m i o l 2 0 1 3 ,V o l . 2 2 ,N o . 4