泰嘉锭 250 毫克 膜衣锭 TYKERB TM LAPATINIB DITOSYLATE MONOHYDRATE
本药须由医师处方使用 卫署药输第 024878 号
【定性及定组成】
Lapatinib ditosylate monohydrate 250 毫克. 250 毫克锭剂 Lapatinib ditosylate monohydrate 250 毫克锭剂为一椭圆形,面凸起的膜衣锭,一 面无任何花纹,另一面则刻有 GS XJG 的字样. 每锭 250 毫克锭剂含有 405 毫克的 lapatinib ditosylate monohydrate,相当於 250 毫 克的游态 lapatinib.
【剂型】
膜衣锭
【描述】
Lapatinib 是一个小分子而且是属於4-anilinoquinazoline分中一员之激酶抑制剂. 其以单水化合物之 ditosylate 盐呈现,化学式为N-(3-chloro-4-{[(3fluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2furanyl]-4-quinazolinamine bis(4-methylbenzenesulfonate) monohydrate,分子式为 C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2 H2O,分子为943.5. 其结构式为:
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Lapatinib 为黄色固体,在 25℃时其於水的溶解为 0.007 mg/mL 而在 0.1N HCl 为 0.001mg/mL. 每个250毫克的Tykerb锭剂含有405毫克的lapatinib ditosylate monohydrate,或是等 同於398 毫克的 lapatinib ditosylate或是250 毫克的 lapatinib free base.
【床特性】
适应症
在和 capecitabine 并用的情况下,TYKERB 适用於治肿瘤有 HER2 (ErbB2)过表 现之现象并且曾接受 anthracycline, taxane 以及 trastuzumab 治后病况化之后期 乳癌患者或转移性乳癌患者(床研究). 在和芳香酶抑制剂 (aromatase inhibitor) 并用的情况下,TYKERB 适用於治 HER2/neu (ErbB2) 过表现,荷尔蒙接受体呈阳性之转移性乳癌患者,但未曾接 受过 trastuzumab 或芳香酶抑制剂治,且目前打算进化之停经后妇.
剂与用法
TYKERB 的起始治仅可由有使用抗癌药物经验的医师进. 在开始治之前,必须先评估左心室射出分(LVEF),藉以确定 LVEF 的基础值 在公认的正常范围之内(警语和注意事项).在使用 TYKERB 治期间,应继 续监测 LVEF,藉以确定 LVEF 并未下至低於公认正常范围之下限的程( 延后投药与低剂 — 心脏事件).
TYKERB 应於进食前至少 1 小时或进食后至少 1 小时服用( 交互作用 和 药物 动学 — 吸收).
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服的剂可再服,而应於下一个预订的每日服药时间重新开始服药(过 ). 请考合并使用药品的完整处方资讯,包括与剂学,禁忌症,安全性资讯有关 的细节. TYKERB 与 capecitabine 并用. 与 capecitabine 合并使用时,TYKERB 的建议剂为续每日服用一次 1250 毫克 (即 5 锭). Capecitabine 的建议剂为 2000 mg/m2/day,并应於 21 天治周期的第 1-14 天将 每日剂分成 2 剂,间隔 12 小时服用 1 剂(床研究).Capecitabine 应与食物 并服或於进食后 30 分钟内服用. TYKERB 与 aromatase inhibitor 并用 与 aromatase inhibitor 合并使用时,TYKERB 的建议剂为持续每日 1500 mg (即 6 锭). TYKERB 与 aromatase inhibitor (如 letrozole)合并使用时,letrozole 的建议剂为每 日一次 2.5 mg. TYKERB 与其它 aromatase inhibitor 合并使用,请阅其药品完 整处方资讯的剂与用法.
延后投药与低剂(所有适应症) 心脏事件(警语和注意事项)
患者如果出现和 LVEF 低有关的 NCI CTCAE((美国国家癌症研究院事件常 用术语标准,National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)第 3 级症,或其 LVEF 下至低於公认正常范围之下限的程时,即应停 用 TYKERB.在至少 2 周后且 LVEF 恢到正常且病患已无症,则可从较低 的剂重新开始使用 TYKERB (并用 capecitabine 时,重新以 1000 mg/day 开始,或 并用 aromatase inhibitor 时,重新以 1250 mg/day 开始).现有的资显示,LVEF 低的反应多半出现於开始治后的最初 12 周期间,过,目前关於长期用药的资 相当有限.
间质性肺疾/肺炎(警语和注意事项,副作用)
当病人出现间质性肺疾/肺炎之肺部症且其 NCI CTCAE 为第 3 级症或高,则 必须终止使用 TYKERB.
其它毒性
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当患者出现高於或等於 NCI CTCAE 中之第 2 级的毒性反应时,可能必须考虑终止 或暂停使用 TYKERB.当毒性改善至等级 1 或以下,TYKERB 可从并用 capecitabine 时的 1250 mg/day 或并用 aromatase inhibitor 时的 1500 mg/day 重新开始 用药.出现毒性发,则应以低的剂重新开始使用 TYKERB (并用 capecitabine 时,重新以 1000 mg/day 开始,或并用 aromatase inhibitor 时,重新以 1250 mg/day 开始).
国内床试验经验
国内曾执 TYKERB 和 capecitabine 合并使用之床试验,在 133 位接受治病患 中,9 位须低 TYKERB 剂,其中位低幅≥50%,须调 capecitabine 之 病患有 53 位,其中 16 位(30%)剂低幅≥50%. 病患族群 肾功能损害
目前并无在严重肾功能损害患者使用 TYKERB 的经验,过,由於只有到 2% 的投予剂(lapatinib 及其代谢物)会经由肾脏排除,因此,对肾功能损害的患者, 可能太须要调整 TYKERB 的剂(药物动学 — 特殊病患族群). 肝功能损害
Lapatinib 是经由肝脏代谢.中和重肝功能损害分别与增加 56%和 85%的全身 性有关.因为会增加药物,肝功能损害的病患应小心使用 TYKERB(警语和注意事项及药物动学—特殊病患族群). 重肝功能损害(Child-Pugh 等级 C)的患者应减少 TYKERB 之剂.将重肝功能 损害患者的剂从 1250 mg 减少至 750 mg/day 或从 1500 mg/day 减少至 1000 mg/day,预期可将曲线下面积(AUC)调整至正常范围.然而,目前尚无重肝功能 损害患者使用此调整剂的床资(警语和注意事项及药物动学—特殊病 患族群). 儿童 TYKERB 对小儿病患的安全性与效尚未获得确. 人 对 65 岁(含)以上之患者使用 TYKERB 的资相当有限,请表 1. 表 1,药物於人比 病患龄(岁) 65 75
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Tykerb + capecitabine (N=198) (EGF100151) Tykerb + letrozole (N=642) (EGF30008) 单一药物 Tykerb (N = 599) (EGF20002,EGF20008,EGF20009, EGF103009)
33 (17%)
2 (1%)
285 (44%)
77 (12%)
101 (17%)
24 (4%)
以龄为基础,并未观察到这些程在整体上具有安全性或效差.在其它已 报告的床经验中,并未发现较高龄的患者与较轻的患者在效反应方面有差 ,但能排除某些较高龄的患者对药物较为敏感的可能性.
禁忌症
TYKERB 禁用於对任何配方过敏的病患(反应).
警语和注意事项
TYKERB 曾被报导和出现左心室射出分[LVEF]低有关(反应).病 人并有可能会减弱左心室功能之疾病且欲对其投予 TYKERB 时,应多加小心.所 有的患者在开始使用 TYKERB 治之前都应先评估 LVEF,以确定患者的 LVEF 基础值在公认的正常范围之内.在使用 TYKERB 治期间,应继续监测 LVEF, 以确定 LVEF 并未下至可接受的程(剂与用法 — 延后投药与低剂 — 心脏事件,以及床研究). TYKERB 曾被报导与间质性肺疾/肺炎相关(反应).当病人的肺部症显 示为间质性肺疾/肺炎时应被监测(剂与用法) 曾在床试验( 3 倍正常值上 限,且总胆红素> 1.5 倍正常值上限).虽然尚未确定与 TYKERB 间的关性,但 肝毒性可能会很严重,并曾有死亡案通报.肝毒性可能发生於治开始的天 后至个月后.在开始治前及治期间的每 4 到 6 周,视床需要,应经由肝功 能检查(转胺酶,胆红素,碱性磷酸酶)进监控.肝功能化至严重,应停止服 用 lapatinib 且病人应再服用. 欲将 TYKERB 用於先前即有重肝功能损害的病患,建议应减少剂.病患 在接受治时出现严重的肝毒性,应终止使用 TYKERB,且应重新接受 TYKERB 的治(剂与用法及药物动学-特殊病患族群).
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曾有在使用 TYKERB 治期间出现腹泻反应(包括严重腹泻)的报告(反 应).预先使用止泻剂控制腹泻反应是一个相当重要的措施.对严重的腹泻病 ,可能必须投予口服或静脉注射的电解质及水份,并暂停或终止使用 TYKERB 治(剂与用法 – 延后投药与低剂 – 其它毒性). 因为有增加或减少 lapatinib 曝药的风险,分别与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂之合 并治应小心谨慎 (交互作用). 应避免 Lapatinib 与治窗口(therapeutic windows)狭窄且为 CYP3A4 或 CYP2C8 之 作用受质的药物同时投予(交互作用).
交互作用
Lapatinib 主要是透过 CYP3A 进代谢(药物动学).因此,这些酵素的抑制 剂或诱导剂都可能会改变 lapatinib 的药物动学表现.当病人须并用 CYP3A4 酵 素强效抑制剂或强效诱导剂时,应谨慎考虑 lapatinib 的剂调整. 将lapatinib和已知的CYP3A4抑制剂(如ketoconazole,itraconazole,clarithromycin, atazanavir,indinavir,nefazodone,nelfinavir,ritonavir,saquinavir, telithromycin,voriconazole 或葡萄柚汁) 同时投予时应谨慎之,并应严密监视 床反应与事件(警语和注意事项).如果病人需同时投予强效CYP3A4抑制 剂,基於药物动学之研究,应谨慎考虑调lapatinib剂至每日500毫克,其预 计可调整lapatinib之AUC至无并服抑制剂所观察到的范围.然而,目前尚无与强效 CYP3A4抑制剂并服而剂调整之床资.当停止使用强效抑制剂,应先给予约 一周之药物清洗期(washout period)才调升lapatinib剂至每日1250毫克. 将lapatinib和已知的CYP3A4诱导剂(如dexamethasone,phenytoin,carbamazepine, rifampin,rifabutin,rifapentin,Phenobarbital 或St. John's Wort) 同时投予时应谨慎 之,并应严密监视床反应与事件(警语和注意事项).如果病人需同时 投予强效CYP3A4诱导剂,基於药物动学之研究,应根据病人的耐受能逐步调 升lapatinib的剂从每日1250毫克至每日4500毫克或从每日1500毫克至每日5500毫 克.其预计可调整lapatinib之AUC至无并服诱导剂所观察到的范围.然而,目前尚 无与强效CYP3A4诱导剂并服而剂调整之床资.当停止使用强效诱导剂,应 调lapatinib剂至每日1250毫克. 体外试验显示,在床相关浓下,Lapatinib 会抑制 CYP3A4 的活性.与口服 midazolam 合并使用 TYKERB 时,会使 midazolam 的 AUC 增加约 45%.静脉注射 midazolam 时,其 AUC 并未出现具床意义的增加.同时投予 TYKERB 和治窗 口(therapeutic windows)狭窄且为 CYP3A4 或 CYP2C8 之作用受质的药物时,应多 加小心(警语和注意事项,药物动学). Lapatinib 是 Pgp 与 BCRP 这种运输蛋白的受质,这些蛋白的诱导剂及抑制剂可 能改变 lapatinib 的 及/或分布(药物动学).
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与静脉注射 paclitaxel 合并使用 TYKERB 时,会因为 CYP2C8 和/或 P-醣蛋白(Pgp) 的 lapatinib 抑制作用,而增加 23%的 paclitaxel .在床试验中,曾观察到 此种合并给药会增加腹泻和嗜中性白血球减少症的发生及严重.TYKERB 与 paclitaxel 合并使用应谨慎小心. TYKERB 与静脉注射 docetaxel 合并使用,并会显著影响任一活性物质的 AUC 或最高血中浓(Cmax),但会增加 docetaxel 诱发嗜中性白血球减少症的发生. TYKERB 与 irinotecan (作为 FOLFIRI 程的一部份)合并使用,会使 irinotecan 活 性代谢物 SN-38 的 AUC 增加 40%.此交互作用的确机转仍属未知.TYKERB 与 irinotecan 合并使用应谨慎小心. Lapatinib 是 Pgp 与 BCRP 这种运输蛋白的受质,这些蛋白的诱导剂及抑制剂可 能改变 lapatinib 的 及/或分布(药物动学). 在体外,床相关浓的 Lapatinib 会抑制运输蛋白 Pgp.TYKERB 与口服 digoxin 合并使用,会使 digoxin 的 AUC 增加约 98%.TYKERB 与治视窗狭窄且是 Pgp 基质的药物同时使用时,应特别小心. Lapatinib 在体外试验中会抑制运输蛋白 Pgp,BCRP(Breast cancer resistance protein) 和 OATP1B1,此作用的床相关性尚未被评估,但能排除 lapatinib 影响 BCRP 的受质(如 topotecan)和 OATP1B1 的受质(如 rosuvastatin)药物动学之可能(药 物动学). 将 TYKERB 和 capecitabine,letrozole 或 trastuzumab 合并投予并会使这些药物 (或 capecitabine 的代谢物)或 lapatinib 的药物动学表现出现有意义的改变. Lapatinib 的生体可用受到食物的影响(剂与用法,药物动学).
怀孕与授乳
生育
无任何相关资讯
怀孕 对孕妇使用 TYKERB,目前并无任何适当且控制好的研究,也确知 TYKERB 对人怀孕会产生何种影响.只有在预期效益超越胎儿可能面之风险的情况 下,才可於怀孕期间使用 TYKERB.对具有生育能的妇,应建议其采取适当 的避孕措施,并避免於使用 TYKERB 治期间怀孕. 针对怀孕之大鼠与兔子所进的研究显示,TYKERB 并具致畸性,但在具母体 毒性的剂下会导致轻微的畸形(非床资讯).
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授乳 目前并确知 TYKERB 是否会移进入人的乳汁.由於许多药物都会移进入 人的乳汁,且餵哺母乳的婴儿可能会因接触 TYKERB 而发生反应,因此, 建议正在接受 TYKERB 治的妇应停止餵哺母乳.
对驾驶及操作机械之能的影响
目前并无任何研究探讨过 TYKERB 对驾驶能或机械操作能的影响,也无法从 TYKERB 的药学预测其对此活动的影响.在考虑患者进需要判断 ,机动或认知技巧之活动的能时,应依据患者的床态以及 TYKERB 的 事件概况进评估.
反应
床试验资 曾在针对超过 15,000 位病患其各项癌症所进的单一治以及合并其它化药物 治中,评估 TYKERB 的安全性,包括 198 位 TYKERB 合并 capecitabine 使用的 病患以及 654 位 TYKERB 合并 letrozole 使用的病患(床研究). 发生频之分的惯用表示方式如下:极常(高於或等於 1/10),常(高於或等 於 1/100,但低於 1/10),常(高於或等於 1/1000,但低於 1/100),罕(高於或 等於 1/10,000,但低於 1/1000),以及极罕(低於 1/10,000). 下反应曾在报告中被认定为和 TYKERB 有关: 代谢营养常 极常 心脏常 常
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厌食
左心室射出分低 1 (剂与用法 – 延后投药与 低剂 – 心脏事件,以及警语和注意事项)
有近 1%的患者曾通报出现左心室射出分(LVEF)低反应,但超过 75%以上的病未出现任何症.在停止使用 TYKERB 治之后,有 60%之病的 LVEF 低反应会消退或有所改善.在接受 TYKERB 单一 法治的患者中,有近 0.2%曾出现症性 LVEF 低反应.所症 包括呼吸困难,心脏衰竭及心悸.所有的事件在停用 TYKERB 之后都会 迅速消退.
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呼吸,胸,纵隔常 常 胃肠道常 极常 腹泻 2,可能会导致脱水 3(剂与用法 – 延后投药与 低剂 – 其它毒性,以及警语和注意事项) 恶心 呕吐
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间质性肺疾/肺炎
大部份的腹泻事件皆为第 1 或第 2 级的反应.
肝胆常 常
4
高胆红素血症 4,肝毒性
胆红素升高可能是因为 lapatinib 抑制 OATP1B1 之肝脏吸收作用,或是 抑制 Pgp 或 BCRP 排泄至胆汁之作用所致. 皮肤及皮下组织常 极常 皮疹 2 (包括痤疮性皮肤炎) (剂与用法 – 延后投药 与低剂 – 其它毒性) 指甲疾病,包括甲沟炎.
常
免疫系统疾病常 罕 过敏反应,包括过敏性反应(anaphylaxis )(禁忌症).
全身性症及投药部位 极常 疲倦
*这些腹泻与皮疹症通常都属於低级的反应,并且会造成必须停止使用 TYKERB 治的结果.腹泻对预防性控制措施的反应相当好(警语和注意事 项).大部份的皮疹病都是暂时性的反应. 下这些额外的反应曾在报告中被认定为和 TYKERB 与 capecitabine 合并使用 有关,且发生频要比单独使用 capecitabine 时高出 5%以上.这些据的评估基 础为 198 位接受这种合并法治的患者.
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胃肠道常 极常 消化
皮肤及皮下组织常 极常 皮肤乾燥
此外,下这些反应也曾在报告中被认定为和 TYKERB 与 capecitabine 合并使 用有关,但其发生频和在单独使用 capecitabine 之治组中所者相当. 胃肠道常 极常 胃炎,秘,腹痛
皮肤及皮下组织常 极常 掌足红肿疼痛(Palmar-plantar erythrodysaesthesia.)
全身性症及投药部位 极常 黏膜发炎
肌肉骨骼及结缔组织常 极常 神经系统常 常 精神常 极常 失眠 头痛 四肢疼痛,背痛
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国内曾执 TYKERB 和 capecitabine 合并使用之床试验,133 位接受治病患在 8 个月的试验期间内共有八个病患通报 11 件 SAE,包括:呕吐(3),蜂窝组织炎 (2),腹泻(1),口腔溃疡(1),发烧(1),Port-A 感染(1),癫痫(1),头痛(1). 曾经通报下述其它反应与合并使用 letrozole 及 TYKERB 有关,且相较於单独 使用 letrozole,其频差高於 5%.这些资是根据 654 位於此合并给药的 病患. 呼吸,胸部及纵膈常 极常 鼻出血
皮肤和皮下组织常 极常 秃发 皮肤乾燥
过
ErbB1 (EGFR)及/或 ErbB2 胺酸磷酸化作用受到抑制时,并无任何特定的解毒 剂.TYKERB 在床试验中曾使用过的最高口服剂为每日一次 1800 毫克. 以较高的频服用 TYKERB 也会使血中浓超出床试验中所的浓,因此, 服的剂可再服,而应於下一个预订的每日服药时间重新开始服药(剂 与用法). 症与徵兆 接受 TYKERB 治的病患,无症及有症的剂过高案皆曾被通报过.观察 到的症包括已知与 TYKERB 有关的反应(反应),在有些案曾出现头 皮疼痛,窦性心过速(伴随正常心电图)和/或黏膜发炎. 治 TYKERB 主要并非透过肾脏排除,并且会和血浆蛋白高结合,因此,一般并 认为血液透析可有效促进 TYKERB 的排除. 可依床需要或依国家毒物中心的建议(有的话)作进一步处置.
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药学特性
药效学
作用机制
Lapatinib 是一种具有新作用机转的新型 4-anilinoquinazoline 激酶抑制剂,可对作用 於 ErbB1 与 ErbB2 接受体的细胞内胺酸激酶产生强,可逆转,且具选择性的 抑制作用(Kiapp 估计值分别为 3nM 与 13nM),其与这些接受体的分速也相当缓 慢(半衰期超过或等於 300 分钟).研究发现,此分速要比研究中的其它 4anilinoquinazoline 激酶抑制剂为缓慢.体外试验及各种同动物模型研究的结果 显示,lapatinib 可抑制 ErbB 所诱导的肿瘤细胞生长作用. 除做为单一治用药时所产生的作用之外,一项体外研究也显示,lapatinib 与 5FU (capecitabine 的活性代谢物)合并使用可对试验中的四种肿瘤细胞株产生加成性 的作用.目前并确知这些体外试验资的床意义. 研究人员曾针对适应 trastuzumab 作用的细胞株评估 lapatinib 的生长抑制效果.在 体外试验中,lapatinib 对於含有 trastuzumab 之培养基中长期生长的特定乳癌细胞 株仍保有明显的作用活性.这些发现显示,这种针对 ErbB2 产生作用的药物之 间并会形成交叉抗药性. 共同表现 ErbB2 的荷尔蒙敏感型乳癌细胞(雌激素受体[ER]阳性和/或黄体激素受体 [PgR]阳性),对已确的内分治具有抗药性倾向.初期缺乏 ErbB1 或 ErbB2 的 贺尔蒙敏感型乳癌细胞,会在肿瘤对内分治出现抗药性时,向上调节这些受 体.在贺尔蒙敏感型转移性乳癌中进的随机分配试验指出,将 ErbB2 或 ErbB1 胺酸激酶抑制剂加入内分治,可能会改善床效.
药物动学
吸收
Lapatinib 口服投予后的吸收并完全,且程相当多变(AUC 的变系约为 50 至 100%).在服药后,药品血清浓开始出现的中位时间值为 0.25 小时 (范围为 0 至 1.5 小时).在使用后约 4 小时,会达到 lapatinib 的最高血浆浓(Cmax).每日 投予 1250 毫克后所达到的稳定态几何平均(95%信赖区间) Cmax 值为 2.43 (1.57 至 3.77) g/mL,而 AUC 值则为 36.2 (23.4 至 56) g*hr/mL.TYKERB 一日剂分次 投予的稳定态下(steady state AUC)相较於相同总剂一日一次投予的 约高倍. 和食物并服会升高 lapatinib 的全身曝药(剂与用法,交互作用).和低脂 (5%脂肪[500 卡])或高脂(50%脂肪[1,000 卡])食物并服时,lapatinib 的 AUC 值会分 别升高约 3 倍及 4 倍(Cmax 会高出 2.5 倍及 3 倍).
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分布
Lapatinib 会和白蛋白及-1 酸醣蛋白高结合(超过 99%).体外研究显示,lapatinib 乃是 BCRP (Breast cancer resistance protein, ABCG1)与 p 醣蛋白(ABCB1)这种载 体的受质.另外并已证实,在体外,床相关浓的 lapatinib,会抑制 Pgp (IC50 2.3 μg/mL),BCRP (IC50 0.014 μg/mL)以及肝脏吸收运送蛋白 OATP 1B1 (IC50 2.3 μg/mL)的.目前并确知这些作用对其它药物之药物动学或其它抗癌药物之药 作用的床意义.Lapatinib 会显著抑制 OAT 或 OCT 肾脏运送蛋白(体外 IC50 高於或等於 6.9 μg/mL).
代谢
Lapatinib 会被广泛地代谢成各种氧化代谢物,主要是透过 CYP3A4 和 CYP3A5 进 代谢,并有一小部份是透过 CYP2C19 和 CYP2C8 进代谢,这些代谢物在粪 中都超过所投与之剂的 14%,或是 lapatinib 之血中浓的 10%. 体外试验显示,在床相关浓下,lapatinib 可抑制 CYP3A (Ki 为 0.6 至 2.3 g/mL)及 CYP2C8 (0.3 g/mL)的活性.Lapatinib 对下这些人肝脏微体中的酵 素并会产生明显的抑制作用:CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19 及 CYP2D6 或 UGT 酵素(体外试验中的 IC50 值超过或等於 6.9 g/mL). 在续 7 天每天投予次 200 毫克之 ketoconazole (一种 CYP3A4 抑制剂)的健康志 愿者中,lapatinib 的全身曝药会升高 3.6 倍,半衰期会延长 1.7 倍. 在续 3 天每天投予次 100 毫克及其后续 17 天每天投予次 200 毫克之 carbamazepine (一种 CYP3A4 诱导剂)的健康志愿者中,lapatinib 的全身曝药会 低约 72%.
排除
投予单一剂之 lapatinib 后所测得的半衰期会随剂增加而延长.在单次床剂 下的终半衰期(the terminal phase half-life)为 14.2 小时.过,在每日投予 lapatinib 的情况下,可於 6 至 7 天内达到稳定态,这表示其有效半衰期为 24 小时. Lapatinib 的排除主要是透过 CYP3A4/5 的代谢作用.Lapatinib 及其代谢物的主要排 除途径为粪,并有到 2%的剂(以 lapatinib 及代谢物的形式)会经由液排出 体外.粪中回收得的 lapatinib 在其口服剂中所占之比的中位为 27% (范围 为 3 至 67%). 龄,性别,种族之影响 尚无研究龄,性别或种族对 lapatinib 药物动学的影响.
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特殊病患族群
肾功能损害 目前尚未特别针对肾功能损害的患者或正在进血液透析的患者研究过 lapatinib 的 药物动学.过,由於只有到 2%的投予剂(以未改变之 lapatinib 及代谢物的 形式)会经由肾脏排除,因此,肾功能损害太可能会影响 lapatinib 的药物动 学. 肝功能损害 研究人员曾针对中(n=8)或重(n=4)肝功能损害的受试者及 8 位健康的对照受试 者研究过 lapatinib 的药物动学.中及重肝功能损害的患者在口服单剂 100 毫 克的剂之后,lapatinib 的全身曝药(AUC)会分别升高 56%与 85%.肝功能损害 的病患应小心使用 TYKERB,因为会增加药物.建议先前即有重肝功能 损害之患者应减少剂.在接受治时出现严重肝毒性的病患,应终止使用 TYKERB,且应重新接受 TYKERB 的治.(剂与用法,以及警语和注意 事项).
床研究
TYKERB 与 capecitabine 的合并治 有一项随机分组的 EGF100151 试验曾评估过将 TYKERB 与 capecitabine 并用於治 乳癌时的效与安全性.适合与研究的患者为肿瘤有 ErbB2 过表现(IHC 3+ 或 IHC 2+ 及 FISH positive)之现象,并且在接受先前的治(包括 taxanes, anthracyclines 及 trastuzumab)之后仍持续化的局部进展性或转移性乳癌病患.所 有的患者在开始使用 TYKERB 治之前都先经过评估 LVEF(用心电图或 MUGA),藉以确定 LVEF 基础值在公认的正常范围之内.在床试验中的 TYKERB 治期间,每隔八周左右即进一次 LVEF 监测,藉以确定 LVEF 并未 下至低於公认正常范围之下限的程.LVEF 低的反应多半(超过 60%)出现於 开始治后的最初 9 周期间,过,目前关於长期用药的资相当有限. 患者在随机分组后分别接受每日一次 TYKERB 1250 毫克(续服药)加 capecitabine (於每 21 天的第 1-14 天投予 2000 mg/m2/day)的治,或是单独使用 capecitabine (於每 21 天的第 1-14 天投予 2500 mg/m2/day).病患将持续接受试验药物直到病情 化或因为其它原因而退出试验为止.主要评估指标为出现化现象的时间 (TTP),并以一个独审查小组的评估做为判定结果的基础. 以 2005 11 月 15 日截止收案的资,进预先规划的期中分析.此分析证实接 受 TYKERB 合并 capecitabine 的病患,比单独使用 capecitabine 的病患能够改善 TTP (减少 51%达到病情化的风险),请表 1. 表 1,试验 EGF100151 期中分析的关键效(TYKERB/capecitabine)
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效相关结果
TYKERB 加 capecitabine (N=163)
单独使用 Capecitabine (N=161)
出现化现象的时间 出现化现象或 因乳癌而死亡 出现化现象的 中位时间(周) 风险比(Hazard ratio),95% CI (p 值) 22.1% (16.0, 29.2) 35.1 14.3% (9.3, 20.7) 30.7 30% 45%
-
36.7
19.1
-
0.49 (0.34, 0.71) 0.00008
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整体效反应, 95% CI 具效反应的中位 持续时间(周)
另外并以 2006 4 月 3 日(停止登记与实验的日期)截止收案的资进后续分 析.当时,纳入研究的病人共有 399 位(198 位为合并治组,201 位为对照控制 组).经由独审查小组所进的分析,证实接受 TYKERB 合并 capecitabine 的病 患,比单独使用 capecitabine 的病患能够改善 TTP,亦即减少 43%造成病情化 的风险(p = 0.00013).TYKERB 合并 capecitabine 治组与 capecitabine 单独治组 的 TTP 中位分别为 27.1 与 18.6 周,整体反应分别为 23.7%与 13.9%,反应持续 时间中位则分别为 32.1 与 30.6 周. 经由独审查小组进的评估显示,相较於 capecitabine 单独治组的 13 (6%), 合并治组共出现 4 (2%)中枢神经系统化. 在停止登记与 EGF100151 实验的当时(2006 4 月 3 日),共有 399 位病患接受 随机分配予试验治,并有其它的 9 位病患正接受筛检.所有正在进筛检的 9 位病患以及已接受 capecitabine 单一法的病患,均提供予合并治.总计,共有 207 位病患被分配至合并治,201 位病患被分配至 capecitabine 单一法. 截至 2008 10 月 1 日的存活期分析资,汇总於表 3.
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表 3,试验 EGF100151 的整体存活资(TYKERB/capecitabine) TYKERB 合并 capecitabine (N = 207) 整体存活 死亡 整体存活期中位(周) 危险比,95% CI (P 值) CI =信赖区间 在停止试验后,共有 36 位病患从 capecitabine 交叉至 lapatinib + capecitabine,其中 26 位是在单独使用 capecitabine 且尚未出现疾病化之前即已进交叉.为在交 叉的情况下分出治效应,故进将交叉视为时间相依共变的 Cox 回归分 析.此分析结果指出可减少与床有关的死亡风险达 20%,且治效应的风险比 为 0.80 (95%信赖区间[CI]:0.64,0.99;p = 0.043). TYKERB 与 letrozole 的合并治 TYKERB 已被研究与 letrozole 合并使用,对於停经妇贺尔蒙受体阳性(雌激素受 体[ER]阳性和/或黄体激素受体[PgR]阳性)之末期或转移性乳癌的治效果. EGF30008 为针对贺尔蒙受体阳性反应(HR+)之局部晚期或转移性乳癌(MBC)(且过 去未曾针对转移性疾病接受全身治)病患所进的随机分配,双盲,对照试验. 共有 1286 位病患被随机分配至合并使用每天一次 letrozole 2.5 mg 与每天一次 TYKERB 1500 mg,或合并使用 letrozole 与安慰剂.随机取样依疾病部位与过去是 否曾接受辅助性抗雌激素法进分层.ErbB2 受体态由中央实验室测试结果 进回溯性判定.在所有接受随机分配以接受治的病患中,有 219 位病患的肿瘤 出现 ErbB2 受体表现过(「ErbB2 阳性族群」),并成为效分析的主要预设族 群.另外并有 952 位 ErbB2 阴性病患,以及 115 位未确定 ErbB2 态的病患. 在 ErbB2 阳性族群中,试验主持人判定 letrozole 合并 TYKERB 组的无化存活期 (PFS)明显高於 letrozole 合并安慰剂组(请表 4). 81% 75.0 0.87 (0.71, 1.08) 0.210 86% 64.7 单独使用 Capecitabine (N = 201)
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表 4,试验 EGF30008 的无化存活期(TYKERB/letrozole) ErbB2 阳性族群 N = 111 N = 108 TYKERB 1500 mg / Letrozole day 2.5 mg/ + day + 安慰剂 Letrozole 2.5 mg /day PFS 中位, 周(95% CI) 风险比 P值 CI =信赖区间 35.4 13.0 (24.1, (12.0, 39.4) 23.7) 0.71 (0.53, 0.96) 0.019 意图治族群 N = 642 N = 644 TYKERB 1500 mg / Letrozole day 2.5 mg/ + day + 安慰剂 Letrozole 2.5 mg /day 51.7 47.0 (47.6, (36.9, 59.6) 50.9) 0.86 (0.76, 0.98) 0.026 ErbB2 阴性族群 N = 478 N = 474 TYKERB 1500 mg / Letrozole day 2.5 mg/ + day + 安慰剂 Letrozole 2.5 mg /day 59.7 58.3 (48.6, (47.9, 69.7) 62.0) 0.90 (0.77, 1.05) 0.188
TYKERB 与 letrozole 对 ErbB2 阳性族群的 PFS 效益在一项预先规划的 Cox 回归分 析中获得验证(HR = 0.65 (95% CI 0.47-0.89) p = 0.008).除在 ErbB2 阳性族群中 观察到的 PFS 效益外,TYKERB 与 letrozole 的合并治相较於 letrozole 单独治 组能够改善整体反应(ORR) (分别为 27.9%与 14.8%)与床效益(CBR) (分别 为 47.7%与 28.7%).虽然未臻成熟,但已发现 TYKERB 与 letrozole 合并治具有 存活期效益的趋势 (HR = 0.77 (95% CI 0.52-1.14) p = 0.185). 在意图治(ITT)族群中,试验主持人判定在治组之间具有较高的 PFS (请表 4).虽然该差在统计上具显著意义,但在床上认为有意义.
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床前的安全性资
研究人员曾针对怀孕的大鼠与兔子以 30,60 及 120 mg/kg/day 的口服剂进 TYKERB 的研究.结果并未发现任何致畸作用;过,在使用 120 mg/kg/day(为预 期人床曝药(1250 mg 的 lapatinib 与 2000 mg/m2 的 capecitabine)的 6.4 倍)之母 体毒性剂的大鼠中曾出现一些轻微的变(左侧脐动脉,颈及提早骨化).在兔 子的试验中,TYKERB 在 60 及 120 mg/kg/day (分别为预期人床曝药(1250 mg 的 lapatinib 与 2000 mg/m2 的 capecitabine)的 6.5%与 19%)的剂下会引发母体 毒性,在 120 mg/kg/day 的剂下并会引发产.母体毒性会造成胎儿体重低, 以及一些轻微的骨骼变.针对大鼠所进的周产期前后之幼胎发育研究显示, 在 60 mg/kg/day 或高的剂下(为预期人床曝药(1250 mg 的 lapatinib 与 2000 mg/m2 的 capecitabine)的 3.3 倍),出生至出生后第 21 天期间的仔鼠存活有 低的现象.这项研究中造成任何反应的剂为 20 mg/kg/day. 在 lapatinib 的口服致癌性试验中,当以 AUC 为基础的到达人(1250 mg lapatinib 与 2000 mg/m2 capecitabine)之 1.7 倍的最高测试剂时,可在小鼠及公大 鼠中观察到严重的皮肤病变,母大鼠则在高达 12 倍时观察到.在小鼠中并无致癌 性的证据存在.在大鼠中,某些组别出现肠系膜巴结性血管瘤的机高於同 步对照控制组,但仍在背景范围内.当到达人(1250 mg 之 lapatinib 与 2000 mg/m2 之 capecitabine)的 6 至 8 倍时,母大鼠出现肾梗与肾乳头坏死的机 也会上升.这些发现与人的关性仍未确定. TYKERB 的致癌性研究目前正在进当中.一系的分析显示,TYKERB 并 具染色体伤害性或致突变性,这些分析包括中国仓鼠染色体变分析,Ames 分 析,人巴球染色体变分析,以及一项活体大鼠骨髓染色体变分析.在高 达 120 mg/kg/day (母鼠)以及高达 180 mg/kg/day (公鼠)(分别为预期人床曝药 的 8 倍与 3 倍)的剂下,对公鼠或母鼠的生殖腺功能,交配能或生育皆无任 何影响.目前并确知其对人生育的影响.
药剂学特性
【赋形剂】
锭剂 膜衣 Microcrystalline Cellulose Povidone Sodium Starch Glycolate Magnesium Stearate
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Hypromellose Titanium Dioxide Macrogol/PEG 400 Polysorbate 80 Iron Oxide Yellow Iron Oxide Red
【相容性】
无任何已知的相容性.
【贮架期】
有效日期标示於包装外盒上.
【特殊贮存注意事项】
贮存温勿超过 30C.
【容器的性质与内容物】
TYKERB 膜衣锭为 10 锭或 12 锭铝箔泡囊片装.
Version number: GDS11 25 February 2010 / IPI12 10 March 2010 制造厂: Glaxo Operations UK Limited 厂址: Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, United Kingdom 药 商:荷商葛素史克药厂股份有限公司台湾分公司 地 址:台市忠孝西一段 66 号 24
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